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4篇Nature背靠背发表 | 专家点评,北京大学肖百龙与李雪明等揭示触觉的分子机制

来 源:iNature
发布时间:2019-08-22

PIEZO2是一种机械敏感阳离子通道,在感知触觉,触觉疼痛,呼吸和血压方面起着关键作用。

2019年8月21日,清华大学肖百龙与李雪明共同通讯在Nature在线发表题为“Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2”的研究论文,该研究确定了全长2,822残基小鼠PIEZO2的同源三聚体结构,分辨率为3.6-3.8Å,揭示了38个跨膜螺旋的完全分辨的拓扑结构和具有跨膜和胞质收缩位点的完全闭合的孔。PIEZO2与其同源物PIEZO1之间的结构比较表明,跨膜收缩位点可能充当由帽结构域控制的跨膜门。总之,该研究提供了对压电通道的结构和机械化机制的见解。

另外,耶鲁大学Richard A. Flavell及Ruaidhrí Jackson共同通讯在Nature发表题为“Mechanosensation of cyclical force by PIEZO1 is essential for innate immunity”的研究论文,揭示了一种环境感觉轴,它刺激先天免疫细胞产生炎症反应,并证明了PIEZO1的生理作用和免疫中的机械感觉;威尔康奈尔医学院Simon Scheuring及洛克菲勒大学Roderick MacKinnon共同通讯在Nature发表题为“Force-induced conformational changes in PIEZO1”的研究论文,该研究的两种显微镜方法都证明PIEZO1可以使其形状朝向平面结构变形。这种变形可以解释横向膜张力如何转换成自由能的构象依赖性变化,以响应机械扰动来控制PIEZO1通道。

最后,Edwin W. McCleskey在Nature在线发表题为“A mechanism for touch“的点评文章,系统总结了这些研究成果,指出这些研究中的每一项都提出了巨大的技术挑战。尽管如此,这种高风险的研究似乎值得付出努力,因为我们的触觉对于我们的存在感至关重要。

PIEZO2是进化上保守的机械敏感Piezo通道家族的成员,介导机械激活和快速灭活初级感觉神经元中的阳离子电流。缺乏PIEZO2的小鼠和PIEZO2中功能丧失突变的患者的研究已经证明其在感知触觉中的重要作用:如触觉疼痛,本体感受,气道拉伸和肺膨胀 ,以及用于感应血压和调节心率的压力感受器。此外,人类PIEZO2中的功能获得性突变与远端关节病变相关,这是一种以严重关节挛缩和限制性肺病为特征的遗传性疾病。因此,PIEZO2代表用于开发治疗剂例如用于治疗触觉疼痛的镇痛药的经验证的药物靶标。

PIEZO2的同源三聚体结构

哺乳动物PIEZO2蛋白是含有超过2,800个残基的大膜蛋白。PIEZO2蛋白与其同源物PIEZO1仅具有约42%的序列同源性,其具有约2,500个残基并形成三叶片螺旋桨状同源三聚体结构,其包含中心离子传导孔模块和三个具有24个分离的跨膜螺旋的外周叶片。折叠成六个重复的跨膜螺旋单元(THU)。这六个THU,每个由四个跨膜螺旋组成,也被称为'Piezo repeats'。

38-跨膜 - 螺旋拓扑组织

在这里,研究人员确定了全长2,822残基小鼠PIEZO2的同源三聚体结构,分辨率为3.6-3.8Å,揭示了38个跨膜螺旋的完全分辨的拓扑结构和具有跨膜和胞质收缩位点的完全闭合的孔。

离子导电孔

该研究描述了小鼠PIEZO2的冷冻电子显微镜结构,它是一种三叶片螺旋桨状三聚体,包含114个跨膜螺旋(每个原体38个)。将跨膜螺旋1-36(TM1-36)折叠成九个串联单元,每个四个跨膜螺旋形成不寻常的非平面叶片。三个叶片共同弯曲成直径28nm,深度10nm的纳米圆顶,中心嵌入细胞外帽状结构,连接中心孔的9nm长细胞内束。TM38和C-末端结构域被锚定结构域和TM37包围,并且中心孔包含跨膜和细胞质收缩位点。

 

帽域和跨膜门的协调位移

PIEZO2与其同源物PIEZO1之间的结构比较表明,跨膜收缩位点可能充当由帽结构域控制的跨膜门。总之,该研究提供了对压电通道的结构和机械化机制的见解。

 

参考信息:

https://www。nature。com/articles/s41586-019-1505-8

https://www。nature。com/articles/s41586-019-1485-8

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1499-2

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02454-2


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